Manusia dijadikan pelbagai bangsa dan bersuku-suku supaya kita berkenal-kenalan (dan mempelajari dari satu sama lain).

Begitulah juga proses menemukan ubatan, ia memerlukan masa dan usaha yang bukan sedikit untuk mengenali calon kompaun ubatan tersebut, belajar tentangnya dan menentukan adakah ia penawar atau mudarat. Apabila berakhir proses Penemuan Ubatan (Drug Discovery), calon kompaun yang sesuai untuk tujuan terapeutik telah diperoleh. Malangnya, masih belum ada maklumat tentang bagaimana kompaun tersebut bertindak dalam sistem tubuh manusia.

Image result for drug discovery and development

Perlu diingat, proses penemuan calon kompaun tersebut dilakukan secara in silico (simulasi computer), in vitro (dalam sel di piring petri atau tabung uji) dan in vivo (hanya dalam binatang kecil seperti tikus, hamster dan mencit). Ini sudah semestinya berbeza dengan keadaan sistem tubuh kita. Bagaimana kita tahu kompaun tersebut akan bertindak balas dan memberikan hasil yang positif? Adakah kompaun tersebut akan menghasilkan ketoksikan? Atau kompaun tersebut gagal diserap tubuh dan dikumuhkan serta merta tanpa memberikan sedikit manfaaat pun.

Biasalah, waktu berkenal-kenalan, bercinta dan bertunang semuanya manis sahaja. Bila sudah tinggal sebumbung barulah tahu perihal sifat rupa dan perangai sebenar, kan?

Image result for drug discovery and development

 

Pembangunan ubatan adalah satu proses dimana calon ubatan atau kompaun dari proses penemuan ubatan tadi disediakan untuk pasaran. Proses ini menentukan keberkesanan dan keselamatan ubatan tersebut pada manusia. Proses pembangunan ubatan meliputi beberapa fasa-fasa tertentu: Fasa pre-klinikal/ Fasa 0, Fasa I, Fasa II, Fasa III dan Fasa IV ujian klinikal. Setiap fasa melibatkan bilangan pesserta dan dos rawatan yang berbeza.

 

Image result for phases of clinical trials

Fasa Pre-klinikal

Pada peringkat ini sebenarnya calon ubatan atau kini dipanggil ‘New Chemical Entity’ (NCE) masih belum lagi diperkenalkan kepada manusia. Fasa ini mungkin juga boleh diklasifikasikan sebagai proses penemuan ubatan lagi. Fasa pre-klinikal menggunakan haiwan seperti mencit dan tikus untuk menilai keselamatan NCE dan dos NCE yang patut digunakan dalam manusia. Sesetengah NCE juga perlu menggunakan haiwan kajian yang lebih besar seperti kambing, anjing, babi atau kuda untuk benar-benar dinilai sebelum diperkenalkan pada manusia.

Pada fasa ini juga, mekanisma NCE tersebut bertindakbalas dalam sistem yang lebih kompleks (haiwan) akan dinilai.

Related image

Sesetengah NCE pula akan melalui Fasa 0, dimana dos NCE dibawah dos terapeutik (microdosing) akan diberikan kepada sebilangan kecil manusia normal sihat. Ini bukan untuk menentukur kecekapan NCE bertindak atau menilai ketoksikan. Ia cuma memberikan sedikit gambaran tentang apa yang akan dilakukan oleh NCE tersebut dalam tubuh. Adakah sama dengan yang dilihat dalam ujikaji haiwan dan in vitro sebelumnya.

Alaaa… Macam korang juga. Tengok cerita Suri Hati Mr Pilot (SHMP), lepastu berangan dan test test keromantikan Mr Pilot tu dekat pasangan masing-masing. Cereka (SHMP) tu macam simulasi Drug Discovery sebelum ini, hidup kita realiti. Kadang fantasi boleh jadi realiti, kadang tidak. Tunggu sajalah kalau kalau dapat pujian dan senyuman manis dari si buah hati ataupun dapat jelingan pelik bersulam ungkapan ‘buang tebiat eh?’ Gamble, Bro.

Fasa I Ujian Klinikal: Adakah Rawatan ini Selamat?

Ujian klinikal pada peringkat ini biasanya masih menggunakan bilangan peserta yang kecil, antara 10-100 orang. Ia meliputi pesakit atau orang yang sihat. Selalunya, placebo control atau sham drug (dadah yang tidak memberikan apa-apa kesan) tidak digunakan. (Macam Bro nak test market lah…. Bukan nak #TillJannah sangat)

Pada peringkat ini, walaupun sesetengah pesakit menerima manfaat dari rawatan, matlamat utamanya adalah bagi menilai keselamatan rawatan baru ini pada manusia. Dose-escalation study juga selalunya dilakukan pada peringkat ini.

Untuk menjawap persoalan: Berapa dos yang paling rendah untuk memberi kesan terapeutik (mengurangkan simptom penyakit) pada manusia? Berapa dos yang paling tinggi boleh dberikan sebelum ia memberikan kesan buruk (adverse effect)?

Image result for safety

Kaedah terapi gen virus Ad-RTS-h1L-12 yang mengawal pengekspresan gen interleukin-12 (IL12), sejenis protein cytokine yang bersifat pro-inflammasi untuk meningkatkan respon imun terhadap kanser. Kaedah ini dirancang untuk rawatan bagi Glioblastoma, sejenis kanser otak yang agresif. Rawatan ini digabungkan dengan rawatan oral dadah Veledimex, sejenis ligand yang akan mengaktifkan pengekpresan gen (transkripsi DNA). Kaedah rawatan ini mengalami kegagalan pada Fasa I Ujian klinikal kerana kematian beberapa pesakit ketika rawatan walaupun dos yang digunakan adalah rendah.

(Tak faham tak mengapa, bukan masuk exam.) Cuma nak bagitahu yang rawatan ini gagal sebab ada kematian dari kalangan pesakit. Tak kira pesakit tersebut mati disebabkan rawatan atau disebabkan penyakitnya. Ini kerana dalam Fasa I ujian klinikal ini yang penting selamat atau tidak?

Fasa II Ujian Klinikal: Adakah Rawatan Ini Berkesan?

Setelah rawatan dipastikan selamat dan julat dos yang selamat digunakan diperoleh dari ujian klinikal Fasa I, perkara yang perlu dipastikan adalah untuk menentukan rawatan ini betul-betul berkesan. Di peringkat ini selalu bermulanya ada rekrut dari pesakit, ada kawalan dengan pesakit sihat, rawatan yang sedia ada dan ada kelompok yang diberi sham drug untuk placebo-control (randomized-placebo controlled trial).

Bilangan rekrut yang menyertai ujian klinikal ini juga lebih ramai, sekitar 100-300 orang. Pada fasa ini jawapan yang dicari adalah: Rawatan ini berkesan atau tidak? Tetapi aspek dos, keselamatan dan ketoksikan juga tetap dinilai dalam fasa ini sebagai kesinambungan dari Fasa I.

Image result for efficacy and potency

Ujian klinikal untuk rawatan antifungus CD1010 terhadap jangkitan candida vulvovaginal telah menemui kegagalan kerana rawatan ini dilihat memberikan keberkesanan lebih rendah berbanding rawatan antifungus sedia ada Fluconazole setelah rawatan. Rawatan baru biasanya lebih mahal, jika rawatan sedia ada memberikan keberkesanan yang sama atau lebih rendah, ia dikira gagal. Siapa yang mahu bayar lebih untuk kesan yang sama?

Fasa III Ujian Klinikal: Adakah Rawatan Ini Lebih bagus Dari yang Sedia Ada?

Ujian klinikal pada peringkat ini memang dikhususkan untuk menilai rawatan baru ini adakah benar-benar memberikan manfaat bagi pesakit, bukan saja dari sudut terapeutik malah dari sudut ekonomi. Pada peringkat ini keberkesanan rawatan ini akan dibandingkan dengan beberapa rawatan sedia ada.  Beberapa cara pemberian dos juga dikaji untuk mencari kaedah yang memberikan manfaat penuh pada pesakit.

Image result for compare drugs

Ujian klinikal fasa ini juga merekrut lebih ramai pesakit. Rawatan baru ini juga dibandingkan dari sudut kesan sampingan dan penerimaan pesakit dengan rawatan sedia ada. Selepas melepasi Fasa III, rawatan baru ini telah sedia untuk diaplikasikan pada umum setelah melepasi kelulusan dari badan kawalan ubatan seperti Food and Drug Administration (FDA).

Banyak juga rawatan yang gagal pada peringkat ini. Lantaran keberkesanan dan kebaikan rawatan tidak setanding dengan potensi ekonomi. Jika rawatan baru ini sama berkesan dengan rawatan (ubat) lama, ia dikira gagal (Ubat baru mahal, ubat lama murah). Melainkan jika terdapat ciri-ciri istimewa seperti memberikan kesan sampingan yang lebih rendah.

Kadang-kala, calon ubatan ini akan dicuba untuk rawatan bagi penyakit lain. Contohnya jika ubat A digunakan untuk merawat kurap tetapi kurang berkesan. Ia dicuba untuk rawatan dengan kombinasi ubat kurap yang sedia ada dalam ujian klinikal yang lain. (Macam #LoFattah bertukar #Fattzura)

Fasa IV Ujian Klinikal: Apa Lagi Maklumat yang Penting?

Walaupun telah diluluskan untuk aplikasi klinikal dan pasaran, kaedah rawatan baru selalunya akan terus dipantau dalam jangka waktu yang panjang. Ini kerana, kesan jangka panjang sesuatu rawatan (5-10 tahun) masih perlu diketahui. Ia tidak dapat diramal hanya dengan ujian di makmal sahaja.

Image result for long term side effects of antibiotics

Rofecoxib, sejenis unat penahan sakit yang dipasarkan sejak tahun 1999 telah ditarik balik dari pasaran sekitar tahun 2004 kerana kes-kes serangan jantung (myocardial infarction) yang dikaitkan dengan pengambilannya. Walaupun, Rofecoxib telah melepasi semua fasa-fasa pre klinikal hingga fasa terakhir ujian klinikal, namun kesan jangka panjang (dan dos tinggi) seperti ini berlaku juga. Merck (syarikat yang memasarkan Rofecoxib) telah memperuntukkan wang yang besar untuk gantirugii legal dan pampasan akibat dadah ini.

Image result for phases of clinical trials

Keseluruhan proses pembangunan ubatan ini mengambil masa 8-10 tahun dan menelan belanja USD100mil – USD1 billion. Perjalanan sebiji ubat dari tumbuhan ke tangan anda menelan belanja yang bukan sedikit dan masa yang bukan singkat. Segala aspek kecekapan, keberkesanan, keselamatan dan ketoksikan telah diambil kira. Jika ia sengaja dibuat untuk meracun anda, tidak perlulah masa yang lama dan wang yang melimpah ruah itu dibelanjakan.

 

Hargai segala usaha para saintis seluruh dunia yang berhempas-pulas mencari rawatan untuk kehidupan manusia yang lebih baik. Sudah-suahlah menabur fitnah tentang agenda yahudi, big pharma dan US hanya kerana mahu melariskan produk yang anda jual.

RUJUKAN

Patrick GL. An introduction to medicinal chemistry. Oxford university press; 2013 Jan 10.

Turkson J. Cancer Drug Discovery and Anticancer Drug Development. InThe Molecular Basis of Human Cancer 2017 (pp. 695-707). Springer New York.

 

 

Shares