Pernahkah anda terfikir bagaimana ubatan yang anda telan dikaji dan dijumpai? Bagaimana paracetamol yang selalu difitnah itu mula-mula dijumpai boleh mengurangkan kesakitan? Bagaimana pula ubat amlodipine (juga selalu terkena tempias fitnah) yang mengawal tekanan darah tinggi itu dikesan bermanfaat?

Seperti perihal jodoh, ada orang pergi ke kedai mamak kerana mahu membeli roti canai yang diidamkan. Rupanya, terjumpa pula si gadis manis yang mencuri hati dan terus jadi suri hidup sehingga mati. Ada orang terpaksa berenang merentas lautan api, mendaki gunung nan tinggi dan mengepam tayar keretapi barulah jumpa pujaan hati. Ada orang pula, bercinta seratus juta kali, sehingga kini masih sendiri dan sepi… krikk krikk…

Begitulah juga kisah penemuan ubat-ubatan.

Dahulu, kebanyakan ubat-ubatan ditemui secara kebetulan atau istilahnya ‘serendipity’ yang maksudnya: ‘fortunate happenstance’, ‘pleasant surprise’. Istilah ini diambil dari kisah dongeng rakyat farsi, ‘The Three Princes of Serendip’ yang mengisahkan bagaimana putera-putera farsi ini dalam pengembaraan mereka banyak menemukan peristiwa-peristiwa yang signifikan tetapi tidak disangka-sangka berlaku.

Image result for the three princes of serendip

Penemuan antibiotik penicillin contohnya adalah bukan sesuatu yang dirancang. Sir Alexander Fleming dikenali sebagai seorang saintis mengkaji (dan menemui) enzim lysozyme yang dikatakan bersifat antibakteria. Beliau ketika itu sedang membuat kajian tentamg bakteria Staphylococcus.

Image result for alexander fleming

Walaupun beliau terkenal sebagai seorang saintis yang pintar, Sir Alex dikatakan seorang yang agak tidak terurus dalam menguruskan kerja-kerja makmal. Beliau menemukan salah satu kultur bakteria yang beliau tinggalkan sebelum pergi bercuti telah terkontaminasi dengan sejenis fungus. Menariknya, tapak yang dijangkiti fungus itu, tidak mempunyai koloni bakteria (menghalang bakteria hidup). Hasil dari pemerhatian inilah penicillin, antibiotik pertama yang digunakan untuk melawan jangkitan bakteria dapat dimanfaatkan oleh manusia.

Image result for alexander fleming penicillin mould

Begitu juga penemuan aspirin, ubat penahan sakit yang telah berzaman-zaman berjasa menghilangkan kesakitan manusia. Pokok willow dan beberapa jenis pokok yang mengandungi salicylate telah digunakan untuk merawat demam dan kesakitan sejak zaman Mesir purba. Ia juga telah direkodkan penggunaannya oleh Hippocrates.

Sehinggalah saintis (Charles Frederic Gerhart) akhirnya menemukan cara untuk menghasilkan asid salicylic dan menggunakannya dalam bentuk yang tulen sekitar tahun 1850, bukan lagi menggigit dan mengemam batang pokok atau rebusan kayu lagi.

Image result for aspirin willow tree

Namun, perjalanan penicillin dan aspirin ini bukan mudah. Ia menemukan pelbagai masalah walaupun telah digunakan sebagai rawatan manusia. Penicillin contohnya, sangat cepat dikeluarkan dari tubuh melalui buah pinggang kita kedalam urin. Jadi penicillin perlu diberikan dosnya dalam jumlah yang tinggi dan kerap. Aspirin pula mempunyai pelbagai kesan sampingan yang buruk seperti mencairkan darah. Sehingga dikatakan jika aspirin ditemukan pada zaman ini, ia tidak mungkin akan lulus untuk dijadikan rawatan. Namun, kesan buruk aspirin telah dikaji dan dijadikan sebagai rawatan kini.

 

Penemuan Ubatan (Drug Discovery): From Hits to Lead

Kebanyakan penemuan ubatan kini lebih terancang dan sistematik. Kajian yang panjang dan terperinci dilakukan sebelum ubatan diuji pada manusia lagi. Ini untuk mengelakkan pelbagai masalah kesan ketoksikan dan memastikan ubat tersebut dapat digunakan secara optimum oleh manusia.

 

Related image

Pencarian Hits: High Throughput Screening

Saringan pada peringkat in vitro menggunakan sel, zebrafish, nematod dan bakteria adalah antara langkah pertama untuk menentukan bahan aktif yang dipercayai mempunyai kesan terapeutik. Sistem saringan ini dipilih berdasarkan objektif terapeutik, bukan secara membabi buta.

Contohnya, jika objektif kajian adalah untuk mencari antikanser, siri panel sel-sel kanser digunakan untuk saringan. Jika mencari antidiabetes, sel-sel beta Langerhans pancreas atau sel adipose atau sel yang bersesuaian digunakan untuk mengesan stimulasi insulin atau mengesan ‘reversal insulin resistance’. Jika mahu mencari antibakteria, sel-sel bakteria digunakan sebagai panel saringan. Boleh juga screening dilakukan pada haiwan seperti tikus, mencit dan arnab. Proses ini digelar ‘pencarian kompaun hit’.

Image result for hit to lead drug discovery

Jika ‘screening’ dilakukan untuk ekstrak tumbuhan, seperti ekstrak Mas Cotek (Ficus deltoeia) atau Misai Kucing (Stamineus, Orthosiphon aristatus), kompaun hit yang bermanfaat sebagai antidiabetes perlulah dicari dan ditentukan. Mengapa?

Ada ribuan, malah jutaan kompaun yang terdapat dalam ekstrak tersebut. Ada yang bermanfaat, ada yang toksik. Ada yang sangat poten, ada yang bermanfaat tetapi tidak poten. Jadi perlulah dipilih betul-betul. Masakan yang bermanfaat cuma satu, tetapi kita perlu mengambil seribu yang lain yang tidak bermanfaat, malah memudaratkan pula.

Related image

Setiap calon hits itu juga diteliti kewajarannya untuk dijadikan calon – meneliti sifat ‘druglikeness’ (macam nak pilih calon jodoh yang tersenarai pendek jugalah!) Adakah molekul in toksik, larut lemak atau larut air (ClogP), adakah molekul ini bersaiz optimum. Semua ini diambil kira supaya molekul yang dipilih wajar dan sesuai untuk dijadikan rawatan kelak. Kerana, proses pencarian sehingga molekul ini berada dipasaran adalah panjang dan menelan masa dan wang.

Proses ini juga termasuk menentukan target bagi kompaun tersebut (#RelationshipGoal). Contohnya, jika telah ditemukan kompaun A dari Mas Cotek yang mempunyai aktiviti antidiabetes pada sel dan menurunkan kandungan gula pada tikus, kajian perlu dilakukan untuk menentukan apa yang menjadi target kompaun tersebut.

Image result for insulin receptor

Adakah target tersebut adalah reseptor insulin pada sel? Adakah target tersebut enzim yang memotong gula supaya gula tdak diserap? Adakah target tersebut adalah reseptor yang menjadikan sel lebih sensitive pada insulin? Dan lain-lain lagi. Ialah, kita ini dalam peperangan melawan penyakit, kalau tiada target yang khusus nanti pihak yang tidak bersalah pula menjadi mangsa!

Image result for acarbose mechanism of action

Ubat acarbose (GlucoBay, Precose, Prandase) yang pengidap diabetes ambil contohnya menjadikan enzim alpha glucosidase yang banyak terdapat di usus kecil sebagai target. Acarbose akan merencat enzim alpha glucosidase dan menghalang dari karbohidrat yang kita makan diurai menjadi molekul-molekul glukosa. Tubuh kita hanya menyerap gula glukosa yang ringkas dan tunggal, kita tidak dapat menyerap molekul karbohidrat yang berbentuk rantaian glukosa yang panjang. Jadi, jika mengambil acarbose kuranglah gula yang diserap oleh tubuh pengidap diabetes. Jelas kan?

Fasa ‘Lead Optimisation’: Setelah kompaun hit dikenalpasti, kompaun ini akan dianalisa dan diubahsuai mengikut keperluan. Mengapa?

Well, bila dah jumpa calon jodoh yang sesuai, waktu taaruf, bertunang tu kenalah adjust adjust sikit perangai tak semenggah dan semberono tu kan? Kata nak hidup berdua, kenalah berubah sikit=sikit bagi sesuai gitu. Hiks…

Dalam proses ini, calon kompaun hits yang telah disenarai pendek (calon kompaun lead) akan diubahsuai mengikut objektif terapeutik dan target. Melalui Analisa Hubungan Struktur-Activiti (Structure-activity relationship), kompaun lead ini akan diubahsuai secara kimia untuk memenuhi keperluan tidakbalas kompaun tersebut dengan molekul targetnya. Adakah perlu kompaun ini diubahsuai supaya lebih kuat menambat pada target? Adakah kompaun ini perlu ditambahkan kumpulan sisi untuk menambahkan potensinya pada target?

Related image

 

Pada fasa ini juga, kompaun lead ini diubah sesuai dari sudut farmakokinetik (ADME-T). Pengubahsuaian mengambilkira pelbagai ciri dan keperluan tubuh manusia:

Absorption: Adakah kompaun ini boleh diserap oleh sistem tubuh? Bolehkah ia bertahan pada suhu dan pH tubuh manusia? Adakah kompaun ini mempunyai bioavailability (kepekatan dalam darah) yang optimum selepas diambil?

Distribution: Adakah kompaun ini boleh diserap dan disampaikan kepada target dalam tubuh? Jika sakit diotak, bolehkah ia sampai ke otak?

Metabolism: Adakah kompaun ini akan terus dimetabolismakan epada kompaun yang tidak mempunyai aktiviti terapeutik lagi dalam tubuh? Adakah ia tidak akan dimetabolismakan dan dikumuhkan secara terus dengan cepat? Adakah ia akan dimetabolismakan menjadi kompaun toksik? Di mana ia dimetabolismakan? Hati, ginjal? Ia penting jika diberikan kepada pesakit yang mempunyai masalah ginjal sedangkan ia dimetabolismakan di ginjal, apa yang akan berlaku?

Excretion: Bagaimana caranya kompaun ini dikeluarkan dari tubuh? Urin, tinja, peluh? Berapa lama ia akan berada dalam tubuh?

Kompaun tersebut juga perlu ditentukan supaya tidak menimbulkan ketoksikan. Berapa kepekatan atau dos yang terapeutik? Berapa pula dos minimum yang akan menyebabkan ketoksikan. Kajian juga perlu dilakukan bukan hanya untuk meneliti kompaun ini tidak toksok pada pengambilan akut (satu ds tinggi pada satu masa). Analisa ketoksikan juga perlu dilakukan untuk dos kronik, iaitu dos yang diambil pada sela-sela masa tertentu dalam masa yang panjang. Kerana pengambilan sesetengah ubatan kadang-kala diambil berterusan dalam jangka waktu panjang. (#relationshipGoal, #TillJannah kan? Mestilah merancang masa depan yang panjang. Tak gitu?)

Setelah selesai fasa ini, maka kita akan memperoleh calon yang sesuai untuk terapeutik (calon ubat) yang digelar ‘kompaun lead’.

Image result for drug candidate

Baru calon ya! Belum lagi boleh ditelan oleh manusia untuk rawatan. Segala yang telah dilakukan pada peringkat ini hanyalah secara in silico (simulasi computer) dan in vitro (luar sistem tubuh). Jadi, segala maklumat ini hanya bersifat ‘prediction’ dan belum tentu benar. Kita akan bincangkan langkah seterusnya dalam Pembangunan Ubatan (Drug Development).

Panjang lagi ceritanya bukan?

Jadi jika anda menemukan penjual yang hanya menggunakan kajian in vitro dalam sel dan tikus, haruslah ‘ubat’ tersebut belum melepasi apa-apa pun tapisan keselamatan dan belum lagi dibuktikan berkesan pada tubuh. Sudah, jangan tertipu lagi! Ikuti juga ulasan tentang Pembangunan Ubatan di Bahagian II artikel ini.

RUJUKAN

Patrick GL. An introduction to medicinal chemistry. Oxford university press; 2013 Jan 10.

Turkson J. Cancer Drug Discovery and Anticancer Drug Development. InThe Molecular Basis of Human Cancer 2017 (pp. 695-707). Springer New York.

 

Shares